Seed Funding Programm 2023
SMAD-PC
SMAD4-Verlust verändert den Phosphatidylcholin-Stoffwechsel bei Darmkrebs
Koordinatoren
Sebastian Schölch
DKFZ-Hector Nachwuchs-KKE Translationale Chirurgische Onkologie
Almut Schulze
DKFZ
Ausführliche Beschreibung
Das kolorektale Karzinom ist nach wie vor ein kritisches Gesundheitsproblem mit weitreichenden globalen Auswirkungen. Trotz erheblicher Fortschritte im Verständnis seiner genetischen Ursachen, insbesondere der Adenom-Karzinom-Sequenz, bestehen nach wie vor erhebliche Wissenslücken. Das im Kolorektalkarzinom häufig mutierte Tumorsuppressor-Gen SMAD4 steht in engem Zusammenhang mit Störungen des TGF-β-Signalweges. Unsere Daten deuten darauf hin, dass der Verlust von SMAD4 auch signifikante transkriptomische und proteomische Veränderungen auslöst, die über den traditionellen TGF-β-Signalweg hinausgehen und auf Modifikationen in zellulären Membranmikrodomänen hindeuten, die SMAD4-mutierten Krebszellen offenbar einen erheblichen Überlebensvorteil verschaffen.
Mit Hilfe eines vielschichtigen Ansatzes, der präklinischen Modelle, von Patient:innen stammende Organoidlinien, CRISPR-Cas9-Genom-Editing und Massenspektrometrie umfasst, sollen in diesem Projekt die detaillierten Mechanismen aufgeklärt werden, die diesen nicht-kanonischen Signalwegen zugrunde liegen, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren und innovative Behandlungsstrategien speziell für SMAD4-mutierten Darmkrebs zu entwickeln.
Abbildung: A. Smad4-Mutationen führen zu einem deutlich schlechteren Überleben in präklinischen Kolorektalkarzinom-Modellen. B/C. Smad4-Mutationen steigern die Größe (B) und Proliferationsaktivität (C) von murinen Kolorektalkarzinom-Organoiden. D. Der veränderte Membranmetabolismus zeigt sich im endoplasmatischen Retikulum.